《杀手》系列的前三作正是讲述了“代号47”所经历的种种暗杀行动，但在本作中，“代号47”却成了其他杀手猎杀的对象……ICA面临着空前的劫难，一个更强大的杀手机构正在兴起，并且试图剿灭整个ICA，而ICA的成员也接连遇害。“代号47”在一次平常的行动中突然与ICA失去了联络，他预感到自己将会成为下一个目标，于是决定前往美国找出事情的真相。 《杀手4：血钱》一共有十三个任务，在任务数量上远胜于先前的三款作品，而且绝大部分任务的地点都设在了美国，仅有一个任务发生在法国巴黎，“代号47”必须在巴黎歌剧演出的排练期间暗杀目标，可以用枪直接杀死目标，也可以让吊灯落下砸死目标。每个任务都会有几个暗杀目标，这些目标不再是任人屠杀的肉靶，而是更凶悍的杀手，要先暗杀谁？如何暗杀？这些全由玩家自己决定。