《虐杀原型2》仍然发生在充满突变体的纽约，玩家将扮演新主角士官James Heller，一位失去家庭的退伍军人。前作主角Alex Mercer将成为续作里你的敌人。Heller是比他的主要对手更冷静的角色，他足智多谋，同时也是战斗专家。游戏大体设定与前作相同，例如大型城市场景，突变体力量和大爆炸，同时还借鉴了《蝙蝠侠：阿甘疯人院》，游戏场景会比前作包含更多的互动性